Metro Exodus se ubica en el año 2036, dos años después de los eventos de Metro: Last Light y continúa la historia de Artyom, el protagonista principal de la serie. Aunque el juego anterior tiene diferentes finales, el título toma en cuenta el final donde Artyom sobrevive.
Moscú ha sido devastada por una guerra nuclear en el año 2013 y muchos de los supervivientes viven en el sistema subterráneo de trenes desde entonces. Tras los acontecimientos ocurridos al final de Metro: Last Light, el búnker D6 logra resistir al ataque que lanzó la facción enemiga, la Línea Roja.
Decidido a encontrar un nuevo hogar para vivir, Artyom sale en búsqueda de un lugar estable en la superficie de Moscú, enfrentándose a nuevas bestias mutantes que se han desarrollado mucho mejor con el paso del tiempo.
